Golgi polarity shift instructs dendritic refinement in the neonatal cortex by mediating NMDA receptor signaling
Naoki Nakagawa, Takuji Iwasato

Cell Reports 2023 Jul 28 DOI:10.1016/j.celrep.2023.112843

プレスリリース資料

私たちの脳の神経回路は、胎児期にゲノム情報によって大まかに作られた後、出生後に様々な刺激を受ける中で再編されて完成します。例えば、マウスのヒゲ感覚を司る大脳皮質の神経回路では、神経細胞は新生仔期に入力を受けることにより、1本のヒゲからの刺激を伝達する軸索群の方向にのみ樹状突起を伸ばし、特徴的な非対称パターンを形成します。しかしながら、神経細胞の中でどのような仕組みが働くことで、樹状突起の非対称パターンが決められるのかはわかっていませんでした。

今回、情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所の中川直樹助教らは、マウスの新生仔期に、神経活動によって神経細胞の中でゴルジ体の分布に水平方向の偏りが生まれ（「ゴルジ体極性シフト」）、その極性が樹状突起の非対称パターンを決めていることを発見しました。

細胞内小器官であるゴルジ体は、胎児期など個体発生の早期に細胞内で極性を形成し、その極性が細胞分化や細胞移動等において重要な役割を担うことが知られていました。一方で、生後発達期に神経回路が再編される時に、神経活動によってゴルジ体の極性が変化することや、その極性の変化が神経回路再編に関与することはわかっていませんでした。

本研究成果は、生後発達期の神経活動に依存する神経回路発達の研究に細胞極性の概念を新たに導入する画期的なものです。

この研究は学術変革領域研究（A）「脳の若返りによる生涯可塑性誘導 -iPlasticity- 臨界期機構の解明と操作」（JP21H05702、JP23H04242）および「神経回路センサスに基づく適応機能の構築と遷移バイオメカニズム」（JP22H05518）、新学術領域研究「スクラップ＆ビルドによる脳機能の動的制御」（JP16H06459）、科研費（JP19K16281、JP21K15199、JP20H03346、JP21K18245）、上原記念生命科学財団助成金、武田科学振興財団助成金の支援を受けておこなわれました。

本研究成果は、国際科学雑誌「Cell Reports」に2023年7月29日（日本時間）に掲載されました。

図: ゴルジ体の「極性シフト」が樹状突起の適切なパターンを形成する
（A）成体マウスでは、ヒゲ感覚を司る大脳皮質バレル野の神経細胞（灰色）は、1本のヒゲからの入力を伝える軸索の集まり（バレル）（黄色で示した領域）の方向にだけ非対称的に樹状突起を伸ばしている。この特徴的な樹状突起パターンによって、マウスは個々のヒゲからの入力を区別することができる。今回、神経細胞のゴルジ体（緑色）は出生直後には脳表面方向（図の上方向）に分布しているが、新生仔期にバレルの方向に動くことでゴルジ体分布に水平方向の極性が生まれること、および、そのゴルジ体の極性シフトが樹状突起パターンを決めていることを発見した。
（B）（上）正常な発達過程では、新生仔期に、NMDA受容体（NMDAR）が標的軸索からの入力を受けることにより、ゴルジ体が入力を受けた方向に動く。樹状突起はゴルジ体が局在している方向にのみ選択的に成長する。この仕組みによって、神経細胞は、対応する1本のヒゲのみに選択的に反応するようになる（右側、成体の図）。（下）一方、新生仔期にNMDA受容体を無くしたり、ゴルジ体の極性を壊す操作を行うと、樹状突起は標的軸索以外の方向にも間違って伸びるようになる。その結果、神経細胞は、対応するヒゲだけでなく隣のヒゲにも反応するようになり、ヒゲの区別ができなくなる。
（図はNakagawa and Iwasato, Cell Rep. (2023) July 28 より一部改変して掲載）

• 蛍光標識技術「スーパーノバ法」が本研究の基盤の一つになっています。

Large-scale epidemiological study on feline autosomal dominant polycystic kidney disease and identification of novel PKD1 gene variants
Fumitaka Shitamori, Ayaka Nonogaki, Tomoki Motegi, Yuki Matsumoto, Mika Sakamoto, Yasuhiro Tanizawa, Yasukazu Nakamura, Tomohiro Yonezawa, Yasuyuki Momoi, Shingo Maeda*（*責任著者）

Journal of Feline Medicine and Surgery 2023 July 25 DOI:10.1177/1098612X231185393

プレスリリース資料

多発性嚢胞腎はネコで最も多い遺伝性腎疾患とされていますが、日本での発生率はよくわかっていませんでした。本研究では比較的大規模なネコの疫学調査を実施することで国内での発生率や好発品種をはじめて推定しました。

ネコの多発性嚢胞腎はPKD1遺伝子のエクソン29にナンセンス多型（chrE3:g.42858112C>A）が生じることで発症することが知られており、この一つの多型がネコの多発性嚢胞腎の多くの症例で検出されます。しかし多発性嚢胞腎を発症したネコの一部ではPKD1遺伝子エクソン29のナンセンス多型（chrE3:g.42858112C>A）が認められない症例も報告されており、その他の多型の存在が推測されていました。

本研究では、多発性嚢胞腎のネコでのみ見つかった新規の多型として、PKD1遺伝子エクソン15に4種類の多型（chrE3:g.42848361A>C、chrE3:g.42848725delC、chrE3:g.42849470G>C、chrE3:g.42850283C>T）を同定しました。今回の知見は、ネコの多発性嚢胞腎の新規遺伝子診断の開発および遺伝子検査に基づいた適切な交配による予防法の確立につながることが期待されます。

本研究は、科研費（課題番号：JP19H00968および23H00357）およびアニコムキャピタル研究助成（EVOLVE）の支援により実施されました。

本研究成果は国際科学雑誌「Journal of Feline Medicine and Surgery」に日本時間7月25日午後6時に掲載されました。

図: ネコの多発性嚢胞腎でみられるPKD1遺伝子エクソン29ナンセンス多型
多発性嚢胞腎を発症したネコの多くでPKD1遺伝子のエクソン29に”TGC”がストップコドンである”TGA”に置換するナンセンス変異（chrE3:g.42858112C>A）を認める。

Dysregulated TDP-43 proteostasis perturbs excitability of spinal motor neurons during brainstem-mediated fictive locomotion in zebrafish
Kazuhide Asakawa, Hiroshi Handa, Koichi Kawakami

Development, Growth & Differentiation 2023 July 15 DOI:10.1111/dgd.12879

身体を動かすことができなくなってしまう難病、筋萎縮性側索硬化症（きんいしゅくせいそくさくこうかしょう、Amyotrophic lateral sclerosis、以下、ALSと略す）では、筋肉を収縮させる神経細胞「運動ニューロン」の機能が失われることが知られています。ALSの運動ニューロンには、TDP-43（ティーディーピー 43）とよばれるタンパク質を含んだ凝集体が蓄積する、という特徴があります。TDP-43の凝集は、90%以上のALSにおいて認められますが、多くの場合TDP-43を産生する遺伝子（TARDBP遺伝子）に、変異がありません。この為、遺伝子変異によらずに生じるTDP-43の毒性のメカニズムを理解することが、重要な研究課題となっています。

浅川和秀特命准教授らは、カルシウムイメージングという技術を用いて、擬似運動中の熱帯魚ゼブラフィッシュの正常な運動ニューロンと、TDP-43を過剰に発現している運動ニューロンの神経活動を同時に計測して比較しました。その結果、TDP-43のタンパク質量が過剰になると、運動ニューロンの活動（神経興奮性）が低下することを発見しました（図）。

本研究によって、TDP-43のタンパク質量が変動することで運動ニューロンの機能が低下し、そのことがALSにおける運動障害の一因である可能性が示唆されました。

本研究の成果は、Development, Growth & Differentiation誌に2023年7月15日に掲載されました。本研究は、情報・システム研究機構　国立遺伝学研究所（浅川和秀特命准教授、川上浩一教授）と、東京医科大学（半田宏特任教授）による共同研究グループによって実施されました。

本研究は、「生命の彩」ＡＬＳ研究助成基金、加藤記念難病研究助成基金、第一三共生命科学研究振興財団、武田科学振興財団、科研費（JP16K07045、JP19K06933、JP22H02958、 JP23H04266、JP21H02463）、AMED-PRIME（JP23gm6410011h0003）、ナショナルバイオリソースプロジェクト（NBRP）の支援を受けて実施されました。

浅川和秀特命准教授は、ALSの克服に必要な重要問題を解決するための研究費のご寄附を、個人や企業の皆様方から広く募っています（ご寄付は、こちらから）。

図：TDP-43の過剰発現は、運動ニューロンの神経興奮性を低下させる

本研究所は、下記のとおり夏季一斉休業を実施します。
ご不便をおかけいたしますが、ご理解とご協力のほどお願いいたします。

令和５年(2023年) ８月１５日（火）～１６日（水）