Formulation of chromatin mobility as a function of nuclear size during C. elegans embryogenesis using polymer physics theories.

Aiya K. Yesbolatova, Ritsuko Arai, *Takahiro Sakaue, and *Akatsuki Kimura.　 *Corresponding authors

Physical Review Letters (2022) 128, 178101 DOI:10.1103/PhysRevLett.128.178101

プレスリリース資料

生命現象は多段階の複雑な反応で、それらを単純な数式で表すのは難しいように思われます。一方で、科学者は共通の単純な数式で一見全く違う自然現象を表せることを発見してきました。例えば、高分子物理学の世界では、ゴムやナイロン繊維のように異なる材料でできたものでも「ひも状」という共通点があれば、その性質を似たような数式で表せることを明らかにしてきたのです。

このたび、国立遺伝学研究所細胞建築研究室・総合研究大学院大学大学院生のYesbolatova, Aiyaさんらは、青山学院大学の坂上貴洋教授との共同研究で、細胞内での「染色体の挙動」という複雑な生命現象を高分子物理学の理論に基づいた数式で表すことに成功しました。注目すべき点として、染色体はDNAに加えて様々なタンパク質やRNAなどからなる複雑な構造体であるにもかかわらず、その運動はゴムをはじめとする「ひも状」の分子の運動と同様の単純な数式で表せることがわかりました。この研究成果により生命現象の物理学的理解を前進させることが期待できます。

本研究は科学研究費・新学術領域研究(研究領域提案型)「遺伝子制御の基盤となるクロマチンポテンシャル」（平成３０年度～令和４年度）の計画研究として、物理学者と生物学者の分野を超えた密接な共同研究によって遂行されました。

本研究成果は米国科学雑誌「Physical Review Letters」に2022年4月27日（日本時間）に掲載されました。

The role of cell-autonomous circadian oscillation of Cry transcription in circadian rhythm generation

Ritsuko Matsumura, Kazuto Yoshimi, Yuka Sawai, Nanami Yasumune, Kohhei Kajihara, Tatsuya Maejima, Tsuyoshi Koide, Koichi Node, Makoto Akashi

Cell Reports (2022) 39, 110703 DOI:10.1016/j.celrep.2022.110703

地球の自転により、照度や気温など様々な自然環境因子は24時間の周期性を示します。そのため、この周期性に適応できる生物は生存競争において有利だと考えられます。実際、ほとんどの生物は約24時間周期の体内時計である「概日時計」を獲得しています。

哺乳類においては、負のフィードバック機構によって生み出される「Cryptochrome（Cry）とPeriod（Per）の両遺伝子における細胞自律的な転写の概日リズム」が、概日時計の振動中枢メカニズムだと考えられてきました。しかしながら、両遺伝子が概日時計の機能発現に不可欠であることは遺伝子ノックアウトの研究により明確でしたが、これらの「細胞自律的な転写リズム」が本当に概日時計の機能発現に必要か否かは不明なままでした。

山口大学時間学研究所の松村律子助教と明石真教授を中心とする研究グループは、国立遺伝学研究所と佐賀大学医学部との共同研究として、Cry遺伝子の細胞自律的な転写の概日リズムに不可欠なゲノム領域を特定して、これを破壊することにより同リズムが概日時計の機能発現に不可欠か否かを検証しました。その結果、Cry遺伝子の細胞自律的な転写リズムが無くても、個体や組織の概日リズムの周期が長くなるものの、概日時計は堅牢に機能していることが確認されました。

興味深いことに、細胞自律的なレベル（分散培養下の細胞）では、Cry遺伝子の転写リズムの停止によってPer遺伝子の転写リズムも停止しているにもかかわらず、Perタンパク質において量的な概日リズムが保たれていることがわかりました。そして、この転写に依存しないPerタンパク質量の概日リズムは、Perタンパク質分解による半減期制御を介した細胞自律的な概日リズムによって生じていることを発見しました。

以上のことから、本研究成果によって、CryとPerの両遺伝子における細胞自律的な転写リズムは概日時計の機能発現において不可欠ではなく、これらの転写リズムの消失に対してPerタンパク質量の細胞自律的な概日リズムが補償的に作用することで概日時計の機能が維持されることが明らかになりました。

この成果は、2022年4月19日にCell Reports誌（Cell Press）に掲載されました。

国立遺伝学研究所は本研究に用いたゲノム編集マウスを作製することで研究に貢献しました。

鐘巻研究室・分子細胞工学研究室

MCMBP promotes the assembly of the MCM2–7 hetero-hexamer to ensure robust DNA replication in human cells

Yuichiro Saito, Venny Santosa, Kei-ichiro Ishiguro and Masato T. Kanemaki.

eLife (2022) 11, e77393 DOI:10.7554/eLife.77393

細胞増殖には遺伝情報物質であるDNAの複製が必ず伴います。MCM2–7六量体は、MCM2からMCM7の六つのサブユニットからなるリング状複合体であり、DNA複製において二本鎖DNAを開裂するヘリカーゼとして機能しています。S期において効率よくDNAを複製するためには、細胞内に多量のMCM2–7六量体が存在することが必要であることが知られていますが、MCM2–7六量体がどのように複合体として組み上がるのか、これまで分かっていませんでした。

本論文では、MCM結合タンパク質であるMCMBP（MCM-binding protein）がMCM2–7を構成するサブユニットと結合し、MCM3およびMCM5を六量体に組み込むのに重要な機能を担うことを明らかにしました（図1）。我々が開発した標的タンパク質分解技術であるオーキシンデグロン2（AID2）法によりMCMBPを分解すると、新たに発現したMCM3が六量体に組み込まれず、細胞分裂毎にMCM2–7六量体の量が減少しました。

興味深いことに、MCM2–7六量体の量が減少すると、がん抑制遺伝子p53を発現するヒト細胞は、細胞周期をG1期に一時的に停止してゲノム恒常性を維持しました（図2）。一方、p53を欠いた細胞は、六量体が少ない状態でS期に入り不完全なDNA複製をすることで、細胞死を誘発しました。これらの結果、MCMBPを不活化することで、p53に変異を持つがん細胞を特異的に除去できる可能性を示唆しています。

本研究は国立遺伝学研究所・鐘巻研究室が中心となり、熊本大学・石黒啓一郎教授らとの共同研究として行われました。

A spinal microglia population involved in remitting and relapsing neuropathic pain

Keita Kohno, Ryoji Shirasaka, Kohei Yoshihara, Satsuki Mikuriya, Kaori Tanaka, Keiko Takanami, Kazuhide Inoue, Hirotaka Sakamoto, Yasuyuki Ohkawa, Takahiro Masuda, Makoto Tsuda

Science (2022) 376, 86-90 DOI:10.1126/science.abf6805

プレスリリース資料

がんや糖尿病、帯状疱疹、脳梗塞などで神経が傷つくと、非常に長引く痛みを発症する場合があります。この慢性疼痛は神経障害性疼痛と呼ばれ、解熱鎮痛薬などの一般的な薬では抑えることができず、モルヒネのような強い薬でも効かないことがあり、治療に難渋する痛みです。

基礎研究に用いるマウスでも、ある神経を傷つけると数日で痛みが出現し、数週間持続する慢性疼痛を発症します。しかし、この場合、不思議なことに、神経の傷は治っていないのにその痛みは徐々に和らいできます。なぜ、痛みが自然に弱くなっていくのか、そのメカニズムはこれまで不明でした。

九州大学大学院薬学研究院の津田誠主幹教授、同薬学府の河野敬太大学院生（当時）、白坂亮二大学院生、同薬学研究院の増田隆博准教授らの研究チームは、同高等研究院および生体防御医学研究所、岡山大学、情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所、及び塩野義製薬株式会社との共同研究により、痛みからの自然回復に必要な細胞を世界で初めて発見しました。驚くことに、この細胞はこれまで痛みの発症原因とされてきたミクログリア細胞の一部が変化したものであり、その細胞を無くしたマウスでは痛みからの回復が起こらず、長い間痛みが持続しました。このミクログリア細胞がIGF1という物質を作り出し、それが痛みを和らげることも明らかにしました。

今回の成果から、これまで痛みの発症に関わるとされてきたミクログリア細胞の新たな側面が明らかになり、今後、今回特定したサブグループを増やす化合物やIGF1(insulin-like growth factor 1)を多く作り出す化合物が見つかれば、神経障害性疼痛などの慢性痛に有効な治療薬の開発につながることが期待されます。

本研究はJSPS科研費 （基盤研究（S）JP19H05658, 学術変革領域研究（A）JP20H05900, 研究活動スタート支援JP20K22687, 基盤研究（B）JP21H02752, 新学術領域研究JP21H00204, 新学術領域研究（先端バイオイメージング支援プラットフォーム：ABiS）JP16H06280）、JST【ムーンショット型研究開発事業】グラント番号【JPMJMS2024】、AMED革新的先端研究開発支援事業AMED-CREST（代表：上口裕之）JP21gm0910006、PRIME JP20gm6310016、AMED脳とこころの研究推進プログラム（代表：古屋敷智之）JP21wm0425001、AMED創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業（代表：大戸茂弘）JP21am 0101091）、塩野義製薬株式会社からの助成を受けたものです。

本研究成果は，米国科学雑誌「Science」オンライン版に2022年3月31日（木）14時（米国時間）に掲載されました。

遺伝研の貢献
マウス開発研究室の高浪景子助教は免疫電子顕微鏡法による微細構造解析に貢献しました。