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過去に日本列島で生活していた縄文人のゲノム配列を調べることにより、縄文人のルーツや目の色、お酒に強いかなど、さまざまなことがわかってきました。一方で、縄文人がどのようなウイルスに感染していたのかをはじめとしてわからないことも種々残されています。

情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所の西村瑠佳さん (総研大遺伝学専攻大学院生) と井ノ上逸朗教授らの研究グループは、縄文人の歯髄から得られたDNAを用い、そこに含まれるウイルスのゲノム配列を決定し、解析を行いました。その結果、11種類のウイルスのゲノム配列が見つかりました。中でもSiphovirus contig89 (CT89)と呼ばれるヒトの口腔内に生息するウイルスについては完全長のゲノム配列データを得ることができました。さらに現代のCT89ウイルスとゲノム配列を比較した結果、本研究で見つかったCT89のゲノム配列は、CT89の祖先型ゲノム配列を反映していることが示唆されました。

今後は、CT89ウイルスがどれくらいの速さで進化してきたのか、どのような進化過程を辿ったのかなどを詳細に解析するとともに、糞石をはじめとする縄文人化石の他の部位にも注目し、縄文人に感染していたと思われる古代ウイルスを多く見つけていく予定です。

本研究は、科研費(18H05506)によって支援されました。本研究で用いた縄文人由来の塩基配列データはヤポネシアゲノムプロジェクトで得られたデータです。

本研究成果は、日本人類遺伝学会誌「Journal of Human Genetics」に2020年9月30日午前10時（日本時間）に掲載されました。

図: 古代DNAからわかるさまざまなことの今と未來
古代人骨の化石に残存するDNAを抽出し、そのゲノム配列を調べることで、どの生物由来のDNAか推定できる。多くのDNAは古代人に由来し、それらの情報によって古代人のルーツや表現型などの解析が盛んに行われてきた。
一方で、古代人骨からDNAを採取すると、古代人に感染していた細菌やウイルスに由来するDNAも含まれていることがわかってきた。細菌やウイルスのゲノム情報に注目することで、古代人の生活様式や病気、ウイルス進化について推定できる。

• 筆頭著者西村瑠佳さん (総研大遺伝学専攻大学院生) のインタビュー記事はこちら

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近年、化学農薬とは異なる害虫防除法として、RNA干渉（RNAi）法を利用した防除法（RNA農薬）が注目されています。RNA農薬は、二本鎖RNAを害虫種に投与し、RNAiを誘導することで、内在遺伝子の機能を阻害し、害虫の駆除を目指すものです。効果的なRNA農薬の実現には、最適な標的遺伝子の選定が必須となります。しかし、RNA農薬の候補としてこれまでに標的にされてきた致死や成長阻害をもたらす遺伝子の場合、効果の誘発までに時間を要するため、その間も農作物への食害が進行してしまう点が課題となっていました。

今回、基礎生物学研究所及び総合研究大学院大学の千頭康彦大学院生と新美輝幸教授らのグループは、中部大学の鈴木孝征准教授、名古屋大学の吉岡博文准教授、柳沼利信名誉教授、国立遺伝学研究所の佐藤豊教授との共同研究により、ナス科（主にジャガイモやトマトなど）の害虫であるニジュウヤホシテントウにおいてプログラム細胞死を阻害する遺伝子（diap1）の二本鎖RNAの経口投与により、 24時間以内という速効的な食害停止の誘発に成功しました。さらに、本研究成果に基づき、共同研究チームはRNA農薬の標的遺伝子選定の新たな評価基準として早期の食害停止効果を提案しました。

本研究は、総合研究大学院大学学融合推進センター、大学共同利用機関法人自然科学研究機構産学連携支援事業（01511902）などの助成を受けて行われました。

本研究成果はJournal of Pest Scienceに掲載予定で、2020年9月10日にオンライン先行公開されました。

遺伝研の貢献
遺伝研は小分子RNAによる遺伝子発現解析に貢献しました。

図:本研究の概略図

グレーブス病は自己免疫機構により甲状腺の活動性が亢進する疾患です。グレーブス病の治療として抗甲状腺薬の投与を受けた患者のうち、0.1%～0.5%に重篤な副作用である無顆粒球症という副作用が起こります。無顆粒球症とは血液中の顆粒球(主に好中球)が500/mm3以下に低下した状態を指し、免疫力の低下によって生命の危険を伴う重症感染症を引き起こす可能性があります。抗甲状腺薬の服用によって無顆粒球症が引き起こされるメカニズムはほとんど解明されていません。しかし、特定のタイプのヒト白血球抗原(HLA)遺伝子型が無顆粒球症の発症リスクに関連することから、免疫システムを介した細胞傷害が発症機序に関わっていると考えられています。

HLAは非常に多型性の高い遺伝子群であり、人種によって多型のパターンが大きく異なることが知られています。日本人集団において、無顆粒球症発症リスクに関連するHLA遺伝子型を網羅的に探索する研究は行われていませんでした。本研究では、我々の研究室で開発したHLA遺伝子配列決定法を用いて、新たな無顆粒球症発症リスク因子の同定を試みました。

抗甲状腺薬投与後に無顆粒球症を発症したグレーブス病の患者87例および無顆粒球症を発症していないグレーブス病の患者384例に対して、次世代シーケンサーを用いてHLA遺伝子配列を決定しました。統計解析、連鎖不平衡解析、ハプロタイプ解析を行った結果、HLA-B*39:01:01を新たな無顆粒球症発症リスク因子として同定しました。HLA-B*39:01:01と無顆粒球症発症リスクの関連について再現性を確認するため、他の研究グループによる先行研究からHLA-B*39:01:01の頻度情報を抽出して再解析を行いました。その結果、中国、台湾、ヨーロッパのいずれの集団においてもHLA-B*39:01:01が無顆粒球症発症リスクと統計的に有意な関連を示すことが確認されました。これらの結果から、HLA-B*39:01:01が集団を越えた無顆粒球症発症リスク因子であることを明らかにしました。本研究によって、抗甲状腺薬によって引き起こされる無顆粒球症においてHLAを介した過敏性反応が重要な役割を果たしていることが示唆されました。

本研究は国立遺伝学研究所・井ノ上研究室の中倉沙弥(総研大遺伝学専攻)が中心となり、野口病院、金沢大学、東海大学、佐々木研究所との共同研究として行われました。

図：HLA-B*39:01:01と抗甲状腺薬によって引き起こされる無顆粒球症の関連についてメタ解析という統計手法によって評価した結果。台湾(Chen 2015)、中国(He 2016)、ヨーロッパ(Hallberg 2016)の3つの集団における先行研究からデータを抽出して再解析を行った結果、いずれの集団においても一貫して統計的に有意な関連が認められた。先行研究と本研究の結果を統合するメタ解析を行った結果、高度な統計的有意差をもって、HLA-B*39:01:01と抗甲状腺薬によって引き起こされる無顆粒球症の関連を支持するエビデンスが得られた。

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私たち人間を含む多くの動物は、外界の動きを視覚によって感知します。この感知には、特定の方向への動きに反応する「方向選択性細胞」と呼ばれる神経細胞が中心的な役割を果たします。方向選択性細胞は、脊椎動物において脳の広い領域に数多く存在することが知られていました。しかしながら、これらの数多くの方向選択性細胞のうち、どの細胞群が視覚にとって重要な役割を担っているのかはわかっていませんでした。

情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所の久保郁准教授らとドイツ、マックス・プランク神経生物学研究所Yunmin Wu博士、Herwig Baier博士らの共同研究グループは、モデル生物のゼブラフィッシュを用いて、目の錯覚の一つとして知られる「運動残効」を使用し、錯視刺激に反応する方向選択性細胞を探索しました。運動残効とは、一定方向に動く物を見続けると静止している物が反対方向に動くように見える目の錯覚（錯視）のことです。その結果、錯視に反応する方向選択性細胞は脳の視覚領域のひとつである前視蓋の限られた領域に存在していることがわかったのです。このようにして同定した方向選択性細胞は、ゼブラフィッシュが動きの視覚情報を感知するのに重要な役割を持っていました。（図）

本成果により、錯視反応を利用することによって、動きを感知する神経回路の鍵となる「要素」を新たに突き止める道を拓いたのです。

本研究は、マックス・プランク協会およびドイツ研究振興協会(DFG)の支援を受けて実施されました。

本研究成果は、米国科学雑誌「Neuron」に2020年9月23日0時（日本時間）に掲載されました。

図: 錯視現象を利用した、動きを感知する神経回路の要所の発見
（上）動きに反応する神経細胞（＝方向選択性細胞）は脳内に多数存在しているが、そのうち錯視に反応する神経細胞は、前視蓋にクラスターを形成していた。
（下）錯視に反応する細胞クラスターを消失させるとゼブラフィッシュは動きを視覚的に感知できなくなった（左図）。一方で、これらの細胞を人工的に活性化させると、静止したものに対しても、あたかも動きを感知しているかのような行動を示した（右図）。これらの結果から、この細胞クラスターが動きの視覚情報処理に必須であることが明らかになった。

脳は外界からの刺激のない状態でも自発的に活動しますが、子供の脳にはおとなの脳とは異なった特徴をもつ自発活動がみられ、脳の発達との関連に注目が集まっています。以前に私たちの研究室は、生後5日齢の新生仔マウスの体性感覚野でパッチワーク型の空間パターンを示す自発活動が観察されることを報告しました。（2018年のプレスリリース記事)

今回、マウス体性感覚野の自発活動が発達に伴ってどのように変化するかを生後2週間に渡って詳細に観察しました。その結果、1日齢から5日齢の脳ではパッチワーク型の活動（フェーズ１）、9日齢頃には脳の広い範囲が同期する新しいタイプの活動（フェーズ２）、そして、11日齢からは個々の神経細胞が個別に発火する、おとなの脳に似た特徴をもつ自発活動（フェーズ３）があることがわかりました（図）。

視床の活動を抑制するとフェーズ1の活動は消失しましたが、フェーズ2や3の活動は影響を受けませんでした。つまり、フェーズ1の自発活動は視床を経由して大脳皮質に伝達されるのに対し、フェーズ2や3の活動は別の場所から伝達されることがわかりました。一方、フェーズ2からフェーズ3の遷移期には大脳皮質でシナプスが急激に増加・成熟しますが、シナプス形成に重要な働きをするRac1分子の活性をこの時期の大脳皮質で阻害すると、フェーズ2から3への遷移が障害を受けました。すなわち、Rac1がシナプス成熟を促進することによって自発活動をフェーズ2から3に遷移させる可能性が示唆されました。　

本研究は、科学研究費補助金（16H06459, 16H06460, 20H03346）の支援の下、国立遺伝学研究所・岩里研究室の中沢信吾研究員（現・ジュネーブ大学博士研究員）が中心となり、生理学研究所、熊本大学との共同研究として行われました。

図：マウス体性感覚野の自発活動は、発達に伴いフェーズ1（グループ毎の同期発火）, 2（広範囲の同期）, 3（非同期の発火）の空間パターン遷移を示す。フェーズ1から2への遷移は自発活動の伝達元が切り替わることによって起きる。一方、フェーズ2から3への遷移ではRac1によるシナプス成熟が重要な役割を担う可能性が示された。

1.背景
再生は体の傷んだ部分が元の状態に回復する現象です。再生は脊椎動物でも確認されていますが種によって能力が異なります。哺乳類は肝臓や指先など体のごく一部しか再生できませんが、両生類には、手足、顎、脳、脊髄、心臓、水晶体、網膜、肝臓などに非常に高い再生能力を持っているものがいます。魚類であるゼブラフィッシュも高い再生能力をもち、脳、脊髄、心臓、網膜、肝臓、あご、ひれが再生します。けれども、ひれで再生できる構造は、鰭条（fin ray）を含む外骨格で、内骨格は再生できないとされてきました。

2.結果
本研究で私たちは、ゼブラフィッシュの稚魚期（21日齢）の発生中の胸びれ（前肢に相当）において内骨格が再生することを初めて示しました。胸びれの発生過程では、分化した軟骨細胞が板状に凝集した軟骨板（endochondral disc）が形成され、これがひれの付け根の内骨格要素である近位担鰭骨（きんいたんきこつ）の原基となります。この軟骨板の半分を切除すると、切除した部分は再生し、もとの内骨格パターンと同等のパターンを形成しました。再生の初期過程を観察したところ、ひれの初期発生で内骨格原基の成長に重要な上皮構造である外胚葉性頂堤（AER）の分子マーカーが切除後の切断面を速やかに覆う上皮で発現していること、切断面の間充織細胞が活発に増殖を始めることが分かりました。軟骨板の再生は、付加再生である四肢の再生過程と同様に、鰭の発生過程をなぞっていると考えられます。発生が進むにつれて胸鰭の内骨格の再生能力は低下し、成体のゼブラフィッシュでは再生能力は失われて、骨格は再生せず切除後に残された内骨格がただ肥大するだけになります。

3.今後の期待
内骨格の再生過程をゼブラフィッシュの特長である遺伝学的解析またはイメージング手法を用いて分子および細胞レベルで解明することが期待できます。このように発生過程で異なる再生能力をもつゼブラフィッシュの胸鰭内骨格の再生は、哺乳類の四肢再生能力の獲得にむけての新しいモデルとなるシステムと考えられます。

本研究は、東北大学大学院生命科学研究科田村宏治教授の研究室との共同研究として行われました。NBRP、NBRP基盤技術整備プログラム、NBRPゲノム情報等整備プログラムに支援されました。

図：prdm16遺伝子のトラップ系統では、発生（development）過程において胸びれの内骨格部分の間充織細胞がラベルされ、GFP（緑）を発現している。この系統においては、軟骨板の再生過程（endochondrial disc regeneration）においても、内骨格部分の間充織細胞にGFPが発現した。図中の赤は、sox10遺伝子の発現を示し、軟骨細胞がラベルされている。

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哺乳類の中でも特にネズミの仲間である齧歯類のDNAの進化は特殊です。そこで、齧歯類のなかで最大の体重を有するカピバラの概要ゲノム配列を決定し解析しました。

その結果、カピバラゲノムの大きさはヒトゲノムの80%程度であることが判明しました。さらに、他の哺乳類のゲノムと比較した結果、カピバラはモルモットよりも60倍体重が大きいが、両者のゲノム進化速度は似通っていることが明らかになりました。このように、どの系統群に属するのかという要因のほかに、世代時間と一度に産む子供数が中立進化速度と相関していました。また、肝臓トランスクリプトーム解析を行なった結果、遺伝子の発現パターンがこれらの進化速度に影響されていることがわかりました。　　

今後も、未だゲノム配列の決定されていない哺乳類に着目し、そのゲノム配列を決定・解析することで哺乳類の形態進化をゲノムデータから推定していきます。

本研究は、情報・システム研究機構　国立遺伝学研究所 集団遺伝学研究室のアイザック・ババリンデ博士（総研大遺伝学専攻修了生）と斎藤成也教授によって実施されました。

本研究成果は、英国科学雑誌「Genome Biology and Evolution」に2020年8月24日に掲載されました。

写真左: ありし日のカピバラ「雷ちゃん」（写真提供：伊豆シャボテン動物公園）
写真右:斎藤研究室で総合研究大学院大学の博士号を取得し、現在中国でポストドクをしているババリンデ博士（アフリカ・ナイジェリア出身）