Inducible NMDA Receptor Knockdown Reveals a Maintenance Phase in Dendritic Refinement of Barrel Cortex Neurons

Ayane Nihashi, Naoki Nakagawa, Takuya Sato, Mariko Yamamoto, Luwei Wang, Rieko Ajima, Yumiko Saga, Yumiko Yoshimura, Masato T. Kanemaki, Takuji Iwasato^*
*責任著者

iScience (2025) DOI:10.1016/j.isci.2025.113229

プレスリリース資料

生まれたばかりの赤ん坊の脳では神経回路は未完成であり、「臨界期」と呼ばれる子どもの特定の時期に受けた刺激に応じて洗練されることにより、おとなの複雑な行動を支える精緻な回路が完成します。子ども期の脳神経回路の洗練に必要な分子（機能タンパク質）は色々見つかっていますが、それらが「いつ」どのように働くのかは、有効な技術が無かったため、まったくわかっていませんでした。

国立遺伝学研究所（遺伝研）神経回路構築研究室の二橋彩音 総合研究大学院大学（総研大）大学院生(SOKENDAI特別研究員、日本学術振興会特別研究員DC2）と岩里琢治教授らの研究グループは、遺伝研の鐘巻将人教授、相賀裕美子教授、生理学研究所の吉村由美子教授らと共同で、新技術AID2法を適用することにより、生きた新生仔マウスの脳の中で、目的の分子を任意のタイミングで素早く消失させることに成功しました。次いで、子どもの脳の神経回路構築で鍵となる役割が期待された分子NMDA型グルタミン酸受容体（NMDAR）を、回路の洗練が進行する生後3～6日に消失させると、神経回路が正確に構築されなくなることを見つけました。このことにより、子ども特有の回路構築の「現場」でNMDARが実際に働いていることが示されました。さらに重要なことに、回路の洗練がほぼ終了して正確な回路が既に形成されたように見える生後6～9日にNMDARを消失させると、あたかも最初からNMDARが無かったかのような不正確な回路へと急激に変化しました。一方、生後12日からNMDARを消失させても何も起きませんでした。これらのことから、神経回路は、洗練される過程（＝従来の臨界期）だけでなく、その後もしばらく不安定であり（＝新たな臨界期）、その間、NMDARによって強力に維持される必要があることがわかりました。

本研究では、急速タンパク質分解を可能とする新技術AID2法を用いることにより、これまで隠されていた子どもの脳の発達の「新たな臨界期」の存在を明らかにすることができました。将来的には、ヒトの子どもの脳の正常な発達やその異常による発達障害の理解に貢献することが期待されます。

本研究は、国立遺伝学研究所 神経回路構築研究室の 二橋彩音 総研大大学院生と 岩里琢治 教授が中心となり、同研究所の中川直樹 助教（現 京大 准教授）、佐藤拓也 技術支援員、Luwei Wang 研究員、鐘巻将人 教授、相賀裕美子 教授、安島理恵子 助教（現 基礎生物学研究所 准教授）、及び、生理学研究所の吉村由美子 教授、山本真理子 博士研究員との共同研究により行われました。

本研究は、日本学術振興会（JSPS）科研費（JP23KJ1001, JP21H05702, JP23H04242, JP24K02127, JP21H04719, JP23H04925, JP24H00586, JP21K18245, JP20H03346）、学術変革領域 (A)「動的脳機能創発」（JP24H02310）、生理研共同研究（24NIPS103）、JST-SPRING(JPMJSP2104)の支援を受けて行われました。

本研究成果は、国際科学雑誌 「iScience」 に2025年7月29日にpre-proofでオンライン掲載されました。

図: AID2法を用いた発達段階特異的なNMDAR除去が見出した、神経回路精緻化の「新たな臨界期」