Phototoxicity avoidance is a potential therapeutic approach for retinal dystrophy caused by EYS dysfunction

Yuki Otsuka, Keiko Imamura, Akio Oishi, Kazuhide Asakawa, Takayuki Kondo, Risako Nakai, Mika Suga, Ikuyo Inoue, Yukako Sagara, Kayoko Tsukita, Kaori Teranaka, Yu Nishimura, Akira Watanabe, Kazuhiro Umeyama, Nanako Okushima, Kohnosuke Mitani, Hiroshi Nagashima, Koichi Kawakami, Keiko Muguruma, Akitaka Tsujikawa, Haruhisa Inoue

JCI Insight. (2024) 9, e174179 DOI:10.1172/jci.insight.174179

プレスリリース資料

理化学研究所（理研）バイオリソース研究センターiPS創薬基盤開発チームの大塚悠生研修生（京都大学大学院医学研究科眼科学講座大学院生（いずれも研究当時））、今村恵子客員研究員（京都大学iPS細胞研究所特定拠点講師）、井上治久チームリーダー（京都大学iPS細胞研究所教授）、関西医科大学医学部iPS・幹細胞応用医学講座の六車恵子教授、京都大学大学院医学研究科眼科学講座の辻川明孝教授、国立遺伝学研究所発生遺伝学研究室の川上浩一教授、埼玉医科大学医学部ゲノム応用医学の三谷幸之介教授らの共同研究グループは、患者由来の人工多能性幹細胞（iPS細胞）から３次元網膜オルガノイドを作製およびゼブラフィッシュeys変異を作製して解析することにより、光刺激による視細胞の細胞死がEYS関連網膜変性疾患の病態に重要な役割を果たしていることを発見しました。

本研究成果は、未知であったEYS関連網膜変性疾患の病態メカニズムを明らかにするとともに、特定の波長光への暴露を遮断することが治療の選択肢の一つになる可能性を示唆しています。

日本を含む多くの国では、遺伝性網膜変性疾患（Inherited retinal dystrophies：IRD）の最も多い原因としてEyes shut homolog（EYS）遺伝子の変異が知られています。ただし、EYSはマウス、ラットなどにおいては喪失しており、哺乳類における研究モデルがないという課題がありました。

今回、共同研究グループは、健常者と網膜変性疾患患者それぞれのiPS細胞から網膜オルガノイドを作製し、病態解析を行いました。健常者由来オルガノイドの視細胞においてEYSタンパク質は結合線毛や外節^[6]領域に局在していたのに対し、患者由来オルガノイドではこれらの領域での局在量が低下し、細胞質内に局在異常を生じていました。EYSは視細胞外節で働くタンパクの一つであるG-protein-coupled receptor kinase（GRK7）という分子と直接結合し、その外節への輸送に関与していることを発見し、患者由来オルガノイドでは外節へのGRK7の輸送量が低下していることを見いだしました。また、患者由来オルガノイドでは光刺激後に視細胞の細胞死が誘導されることが分かりました。さらに、ゼブラフィッシュeys遺伝子変異体を作製し解析を行い、ゼブラフィッシュモデルにおいても光刺激により視細胞の細胞死が誘導されることを明らかにしました。

本研究の一部は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）再生・細胞医療・遺伝子治療研究中核拠点（課題番号JP23bm1323001）の助成により行われました。また、本研究には理研バイオリソース研究センターから提供されたバイオリソース（ヒトiPS細胞株HPS3920、HPS5234、HPS3933、HPS3927、HPS0063、HPS1042）が使⽤されました。

本研究は、科学雑誌『JCI Insight』オンライン版（4月22日付：日本時間4月23日）に掲載されました。

図: 本研究に基づくEYS関連網膜変性疾患の病態の概略図