運動神経回路研究室・平田研究室

私たちは動物の運動能力を規定する遺伝的要因（氏）と環境要因（育ち＝後天的変化＝神経可塑性）の実体解明を目指しています。

動物が運動するためには神経細胞が活動電位を発生させることが必要です。そのためには電位依存性ナトリウムチャネル（Na_V）が神経細胞の中でも軸索起始部とよばれる軸索の根元部分に輸送され、そこでNa電流を発生させなければなりません。これまでNa_VがNa電流を発生させ活動電位を生み出す機構についてはよく研究されてきましたが、Na_Vが合成されて軸索起始部まで輸送される過程は分かっていませんでした。私たちはゼブラフィッシュ個体やヒト細胞を用いた解析から、小胞体に存在するユキチンリガーゼRNF121がNa_Vの品質管理を行い、これが軸索起始部へのNa_Vの輸送、ひいては活動電位の発生や動物の運動に必須であることを明らかにしました。

Na_Vは小胞体で合成され、適切に折りたたまれることで正しい立体構造をとります。その後、ゴルジ体で補助サブユニットNa_Vβと会合することで安定化し、軸索起始部へ輸送されます。Na_Vは膜貫通ドメインが24個ある、折りたたみの難しいタンパク質で、合成されたNa_Vは一定の割合で折りたたみ異常による不良品になると考えられます。RNF121は小胞体でこれらNa_Vをユビキチン化し、プロテアソームによる分解へ仕向けることで、Na_Vの品質管理を行うことが分かりました。RNF121を欠く神経細胞では、折りたたみ異常の不良品Na_Vが小胞体やゴルジ体に蓄積してNa_Vβを差し押さえるため、正常に折りたたまれたNa_Vと会合できるNa_Vβが不足し、Na_Vがゴルジ体から先へ輸送されなくなります。その結果、RNF121を欠く個体では神経細胞が活動電位を作れず、運動能力がなくなり、逃避行動が見られなくなります。

本研究から、運動能力を規定する遺伝的要因として、RNF121による電位依存性ナトリウムチャネルNa_Vの品質管理と局在制御が重要であることが分かりました。これは活動電位の発生とその異常に関する新しい動作原理を提唱するものです。膜貫通ドメインを多くもつイオンチャネルやトランスポーターは神経細胞に多く、他のチャネルやトランスポーターでも同様の品質管理機構が存在し、それが神経活動を支え、動物の運動・行動・情動を規定すると考えられます。

本研究はロックフェラー大学、ミシガン大学、埼玉大学との共同研究で行われました。

小胞体で合成されるNa_Vは一定の確率で折りたたみ異常による不良品（赤色）となりますが、これらはRNF121によりユビキチン化され、プロテアソームにより分解されます。一方、正常に折りたたまれたNa_V（緑色）はゴルジ体でNa_Vβ（紫色）と会合して軸索起始部へ輸送されます。また、Na_Vβは単独でも一定量は細胞膜へ運ばれ、これは細胞接着に寄与します。RNF121を欠く神経細胞では、折りたたみ異常のNa_Vが小胞体やゴルジ体に蓄積し、これらがNa_Vβと会合してNa_Vβを差し押さえるため、正常に折りたたまれたNa_Vと会合できるNa_Vβが枯渇し、Na_Vはゴルジ体から先へ輸送されなくなります。その結果、RNF121を欠く個体では神経細胞で活動電位が作られず、運動能力がなくなります。