2016/04/21

新たな抗がんメカニズムをもつ新規白金化合物

生体高分子研究室・前島研究室

Chromatin folding and DNA replication inhibition mediated by a highly antitumor-active tetrazolato-bridged dinuclear platinum(II) complex

Ryosuke Imai, Seiji Komeda, Mari Shimura, Sachiko Tamura, Satoshi Matsuyama, Kohei Nishimura, Ryan Rogge, Akihiro Matsunaga, Ichiro Hiratani, Hideaki Takata, Masako Uemura, Yutaka Iida, Yuko Yoshikawa, Jeffrey C. Hansen, Kazuto Yamauchi, Masato T. Kanemaki, and Kazuhiro Maeshima

Scientific Reports 6, Article number: 24712 (2016) DOI:10.1038/srep24712

ゲノムDNAの正確な複製や分配、転写は、細胞が生きる上で必須の機構です。そのためこれらの機構はしばしば抗がん剤の標的となります。シスプラチンなどの白金製剤は「切れ味鋭い」抗がん作用をもち、現在、最もよく使われる抗がん剤のひとつです。これらの抗がん剤は、DNAに直接共有結合性の架橋を形成することで複製を阻害し、抗がん作用を示すことが知られていました。総研大遺伝学専攻大学院生・今井亮輔、国立遺伝研・前島一博教授らのグループは今回、近年開発された5-H-Yという新たな白金化合物が、シスプラチンなどの既存の白金製剤とは異なるメカニズムによって抗がん作用を示すことを明らかにしました。この5-H-Yはシスプラチンと同様に、DNAの複製やRNAの転写を阻害することによって細胞の増殖を抑制します。しかし、DNAへの架橋はほとんど起こさず、クロマチンを凝集させる作用があることを明らかにしました。実際に、シスプラチン耐性細胞においても5-H-Yは十分な抗がん作用を示すことも確認しています。この5-H-Yの抗がんメカニズムは、今後新たな抗がん剤を開発する上での重要な知見になると考えられます。

本研究成果は、国立遺伝研・今井亮輔総研大生、田村佐知子テクニカルスタッフ、前島一博教授、鈴鹿医療科学大学・米田誠治准教授、国立国際医療研究センター・志村まり室長、大阪大学・山内和人教授、国立遺伝研・鐘巻将人教授、東レリサーチセンター・飯田豊部長、立命館大学・吉川祐子客員教授、米国コロラド州立大・Hansen教授の各グループによる共同研究成果です。また、JST・CREST「コヒーレントX線による走査透過X線顕微鏡システムの構築と分析科学への応用」、および遺伝研・共同研究(A)の支援を受けました。

Figure1

新規白金化合物5-H-YはDNA複製を阻害することで抗がん作用を示す。また、架橋はほとんど形成せず、in vitro およびin vivoでクロマチンを凝集させる。


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