2013/08/21
多発性関節拘縮と知的障害の原因遺伝子
運動神経回路研究室・平田研究室
Mutations of ZC4H2 are associated with arthrogryposis multiplex congenita and intellectual disability and through impairment of central and peripheral synaptic plasticity
Hirata, H.*, Nanda, I.*, van Riesen, A.*, McMichael, G.*, Hu, H.*, Hambrock, M., Papon, M.-A., Fischer, U., Marouillat, S., Ding, C., Alirol, S., Bienek, M., Preisler-Adams, S., Grimme, A., Seelow, D., Webster, R., Haan, E., MacLennan, A., Stenzel, W., Yap, T. Y., Gardner, A., Nguyen, L. S., Shaw, M., Lebrun, N., Haas, S. A., Kress, W., Haaf, T., Schellenberger, E., Chelly, J., Viot, G., Shaffer, L. G., Rosenfeld, J. A., Kramer, N., Falk, R., El-Khechen, D., Escobar, L. F., Hennekam, R., Wieacker, P., Hübner, C., Ropers, H.-H., Gecz, J., Schuelke, M., Laumonnier, F. and Kalscheuer, V. M. (*Equal contribution)
American Journal of Human Genetics 92: 681-695 (2013). doi: 10.1016/j.bbr.2011.03.031
Hirata, H.*, Nanda, I.*, van Riesen, A.*, McMichael, G.*, Hu, H.*, Hambrock, M., Papon, M.-A., Fischer, U., Marouillat, S., Ding, C., Alirol, S., Bienek, M., Preisler-Adams, S., Grimme, A., Seelow, D., Webster, R., Haan, E., MacLennan, A., Stenzel, W., Yap, T. Y., Gardner, A., Nguyen, L. S., Shaw, M., Lebrun, N., Haas, S. A., Kress, W., Haaf, T., Schellenberger, E., Chelly, J., Viot, G., Shaffer, L. G., Rosenfeld, J. A., Kramer, N., Falk, R., El-Khechen, D., Escobar, L. F., Hennekam, R., Wieacker, P., Hübner, C., Ropers, H.-H., Gecz, J., Schuelke, M., Laumonnier, F. and Kalscheuer, V. M. (*Equal contribution)
American Journal of Human Genetics 92: 681-695 (2013). doi: 10.1016/j.bbr.2011.03.031
私たちはゼブラフィッシュ稚魚の動きを指標に運動・行動に関わる遺伝子の研究を行い、ジンク・フィンガー型転写因子Zc4h2の発現を阻害した個体では泳動が遅くなることを見出しました。Zc4h2遺伝子は脊椎動物で高度に保存されており、ヒトのZC4H2遺伝子はX染色体上Xq11.2部位にあります。私たちはヒトのZC4H2遺伝子がヒトの運動・行動疾患にかかわる可能性を視野に、ヒトのZC4H2遺伝子の研究も行いました。
多発性関節拘縮は上肢や頸部などの関節周りの組織が固まり、運動が制限される難病で、先天性・遺伝性のものと、後天性のものがあります。私たちは次世代シーケンサーを用いた患者ゲノムの解析から、ZC4H2遺伝子が知的障害を併発する遺伝性多発性関節拘縮の原因遺伝子であることを突き止めました。さらにゼブラフィッシュを用いた多発性関節拘縮の病態モデルの解析から、Zc4h2が神経系に広く発現すること、Zc4h2を欠く個体では運動ニューロンの筋投射に異常が見られることも明らかになりました。これらの発見は多発性関節拘縮の原因を解明するとともに、その生前診断を可能にし、さらに治療法確立に貢献するものであります。
本研究はマックスプランク分子遺伝学研究所のVera M. Kalscheuer博士、ベルリン大学附属シャリテ病院のMarkus Schuelke博士らとの共同研究で、遺伝研共同研究の支援を受けて行われました。
ZC4H2遺伝子は前脳、中脳、後脳、脊髄など神経系に広く発現する。
